โรงเรียนยโสธรพิทยาคมได้รับงบประมาณจากกรมสามัญศึกษา ตั้งขึ้นเมื่อ พ.ศ. 2492 เป็นเงิน 150,000 บาทเดิม เป็นโรงเรียนระดับอำเภอ ชื่อว่า" โรงเรียนยโสธร" สังกัดจังหวัดอุบลราชธานี ปีพ.ศ. 2493 ทางจังหวัดได้จัดสร้างอาคารเรียน เป็นอาคารชั้นเดียวใต้ถุนสูงมุงกระเบื้องจำนวน 6 ห้องเรียน โดยมีนาย เสนอ นาระดล ศึกษาธิการจังหวัดอุบลราชธานี และ นายวิจิตร อาจารยางกูร ศึกษาธิการอำเภอยโสธร เป็นผู้ดำเนินการก่อสร้าง ดังนั้น ในปี พ.ศ. 2493 จึงได้ย้ายมาเรียนที่อาคารสร้างใหมโดยเปิดสอนตั้งแต่ชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 1-3 มี นายพร ศุภศร เป็นครูใหญ่คนแรก มีเนื้อที่ 55 ไร่ 3 งาน 20.5 ตารางวา อำเภอยโสธร ได้ยกฐานะขึ้นเป็น จังหวัดยโสธรเมื่อวันท ี่1 มีนาคม 2515 โรงเรียนยโสธรจึงได้รับการยกฐานะขึ้นเป็น โรงเรียนประจำจังหวัดยโสธร เป็นโรงเรียนแบบสหศึกษาเปิดทำการสอนถึงระดับมัธยมศึกษาตอนปลาย ตั้งแต่นั้นเป็นต้นมา ชื่อว่า"โรงเรียน ยโสธรพิทยาคม" พ.ศ. 2516 เปิดสอนถึงระดับชั้นมัธยมศึกษาตอนปลายโรงเรียนยโสธรพิทยาคม ได้รับโล่ประกาศเกียรติคุณจริยธรรมดีเด่น จากกระทรวง ศึกษาธิการ พ.ศ. 2531 โรงเรียนได้รับรางวัล "โรงเรียนพระราชทาน ระดับมัธยมศึกษา" ประจำปีการศึกษา 2530 พ.ศ. 2537 ได้รับรางวัล "โรงเรียนที่มีสภาพแวดล้อมดีเด่น ระดับเขตการศึกษา 10"